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普通外科

滕飛博士等報道生物鐘調節腸道3型固有淋巴細胞穩態功能

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2019-11-11
導讀

         在哺乳動物消化道內,存在著大量非致病性微生物(正常菌群),同時機體也會不斷受到外來潛在致病微生物的侵擾,因此免疫系統需要精確調控對正常菌群及致病微生物的免疫耐受與應答以保持腸道自身與外界環境因子的平衡。在眾多腸道免疫細胞亞群當中,3型固有淋巴細胞(ILC3s)在腸道組織高度富集,對腸道微生物刺激快速反應(如分泌IL-22),調節獲得性免疫系統與腸道菌群相互作用,并參與組織修復等生物學過程。因此,

關鍵字:  淋巴細胞 

        在哺乳動物消化道內,存在著大量非致病性微生物(正常菌群),同時機體也會不斷受到外來潛在致病微生物的侵擾,因此免疫系統需要精確調控對正常菌群及致病微生物的免疫耐受與應答以保持腸道自身與外界環境因子的平衡。在眾多腸道免疫細胞亞群當中,3型固有淋巴細胞(ILC3s)在腸道組織高度富集,對腸道微生物刺激快速反應(如分泌IL-22),調節獲得性免疫系統與腸道菌群相互作用,并參與組織修復等生物學過程。因此,ILC3s于近幾年在粘膜免疫領域備受關注。在人類慢性炎癥性疾病(如炎癥性腸病IBD)或感染中可以發現ILC3功能失衡,提示其在人類疾病發展中的潛在作用,但是對于ILC3在腸道的穩態及功能的調節機制還有待深入研究。

        作為機體腸道中的重要環境因子,腸道正常菌群已知對T-bet+ 的ILC3亞群的發育與功能產生重要影響。最近幾年研究進一步發現,腸道菌群在腸腔與腸上皮之間的相對富集程度、細菌組分比例、代謝產物等等性狀存在晝夜震蕩,而來自腸道菌群的這種晝夜節律變化也會對機體腸道內及腸道外的細胞功能產生影響。晝夜節律/生物鐘對人類及哺乳動物行為及生理功能的影響早有報道,持續性的夜班、睡眠障礙或長途飛行等導致的晝夜節律失衡與肥胖,心血管疾病及腸道炎癥(應激性腸道綜合征IBS,IBD)明確相關,而機體的某些免疫細胞亞群在最近幾年也被陸續發現存在晝夜節律的周期性功能變化。但是,能與存在晝夜節律的腸道菌群緊密直接互作的ILC3s,其自身是否存在晝夜節律調節一直鮮有研究。

        近日,美國康奈爾大學威爾醫學院(Weill Cornell Medicine, Cornell University)Gregory Sonnenberg團隊在Science Immunology雜志上發表了封面文章A circadian clock is essential for homeostasis of group 3 innate lymphoid cells in the gut,揭示了晝夜節律/生物鐘對腸道ILC3s穩態功能的重要調節作用。

        文章作者首先通過RNA-Seq及qPCR分析比較了小鼠小腸粘膜固有層(SI-LP)中多種免疫細胞的生物鐘相關基因的表達,發現ILC3s表達高水平的生物鐘相關基因。通過在24小時內每隔6小時分選富集小腸ILC3s,作者進一步驗證這些生物鐘基因在ILC3s存在晝夜表達震蕩,這種晝夜起伏表達模式與光線明暗變化相關而與抗生素導致的腸道菌群部分移除關聯不大。作者接下來發現與ILC3s免疫功能直接相關的RORγt, IL-22, IL-17A等基因也存在晝夜表達震蕩,提示小腸ILC3s的穩態與功能可能存在生物鐘調節。

        通過研究生物鐘調節核心基因BMAL1的細胞特異性敲除小鼠,作者發現在ILC3中缺失BMAL1基因顯著性減少小腸ILC3s比例及數量,同時降低小腸及大腸的T-bet+的ILC3亞群,RNA-Seq分析發現ILC3中缺失BMAL1會改變部分其它生物鐘基因晝夜表達震蕩模式,過度活化RORγt調節的細胞因子,以及影響細胞凋亡相關基因的表達水平。通過抗生素喂水處理,BMAL1細胞特異性敲除小鼠的小腸ILC3數量可以恢復到對照組水平,其RORγt相關細胞因子的表達水平也可以部分恢復,提示腸道ILC3s需要自身生物鐘調節系統來匹配腸道菌群的晝夜節律震蕩。最后,作者探尋了生物鐘調節對IBD病人中ILC3s的可能影響。作者發現與前人報道類似,來自炎癥組織的ILC3s比例相較于同一個IBD病人的非炎癥組織中有顯著性下降,進一步分析發現這些炎癥組織中分離的ILC3s的某些生物鐘基因相較非炎癥組織中的ILC3s有顯著性差異表達,提示在慢性炎癥過程中,生物鐘調節的紊亂可能會影響如ILC3s這樣的保護性細胞群體的穩態與功能,從而影響疾病發生與發展。

        綜上,本研究首次發現腸道ILC3s存在生物鐘核心通路與其免疫功能通路的晝夜節律調節,提示腸道ILC3s需要這樣的內在系統來更好響應外部環境因素輸入(如腸道菌群的晝夜震蕩)以維持機體局部組織穩態。比較來自同一個病人的炎癥與非炎癥部位的ILC3s的生物鐘基因的表達差異也提示對于很多慢性炎癥性疾病,免疫細胞的生物鐘調節失衡可能是潛在的治療切入點,在諸如類風濕性關節炎(RA),慢性阻塞性肺病(COPD)治療中這樣的基于免疫系統晝夜功能差異的治療理念(chrono-immunotherapy)已經被一定程度上應用,而本文的發現也許會對腸道菌群失衡相關疾病中從晝夜節律角度改善ILC3s功能提供新的思路。

        本研究主要由康奈爾威爾大學醫學院Dr. Sonnenberg課題組完成,博士后滕飛為文章第一作者。該研究合作者包括康奈爾大學- 紐約長老會醫院Manish A. Shah教授以及法國巴斯德Gérard Eberl 教授。

        原始出處:

        Teng F1,2,3, Goc J1,2,3, Zhou L1,2,3, et al.A circadian clock is essential for homeostasis of group 3 innate lymphoid cells in the gut.Sci Immunol.2019 Oct 4;4(40). pii: eaax1215. doi: 10.1126/sciimmunol.aax1215.

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